Em relação aos fármacos algumas limitações da abordagem farmacocinética são óbvias a partir do exposto anteriormente, como a proliferação de parâmetros a partir de modelos conceitualmente simples.
Pode-se dizer que existem duas premissas que baseiam a idéia de que, ao relacionar a resposta a um fármaco com a sua concentração plasmática, reduziremos a variabilidade ao considerar a variação farmacocinética – ou seja, variação da absorção, distribuição, metabolismo e excreção, são elas:
1) A concentração plasmática de um fármaco apresenta uma relação precisa com a concentração de um fármaco próximo ao seu alvo (receptor, enzima, proteína transportadora ou canal iônico);
2) A resposta ao fármaco depende apenas da sua concentração no ambiente ao redor de seu alvo (o que acontece com a maioria dos fármacos e plantas medicinais).
A premissa 1) é bastante plausível no caso de um fármaco que tenha o seu alvo no sangue circulante (ex.: anticoagulantes), no entanto, em mecanismos diversos que possam envolver diversas enzimas, canais iônicos, receptores acoplados à proteína G ou ligados à quinases localizadas na membrana celular ou pior ainda no caso de receptores nucleares ou quando as células-alvo estão protegidas pela barreira hematoencefálica ela não se aplica.
No caso da segunda premissa, existe uma aplicação equivocada de parâmetros condenatórios adotados em ensaios de farmacocinética em fármacos ou constituintes de plantas que formam ligação covalente estável com seus alvos, e assim produzem um efeito superior à sua presença em solução. Sem falar nos casos de ferramentas terapêuticas que apresentam ação ou efeito somente após um determinado tempo como muitas plantas adaptógenas e antidepressivos ou gradualmente induzem tolerância como a maioria dos alcaloides ou adaptações fisiológicas que alteram a relação entre a concentração e o efeito do fármaco de maneira tempo-dependente assim como os hormônios sexuais.
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