Campinas, 13 de abril de 2015 a 26 de abril de 2015 – ANO 2015 – Nº 622
Estudos feitos na FCM atestam que fármacos eram bioequivalentes ao medicamento de referência
Texto: Isabel Gardenal
Fotos: Antoninho Perri
Edição de Imagens: Fábio Reis
O princípio da bioequivalência comprova a equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, com idêntica composição de princípios ativos e com comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. O registro de medicamentos genéricos é um exemplo de utilização dos estudos de bioequivalência, feitos com seres humanos.
Uma pesquisa de doutorado da Faculdade de Ciências Médicas (FCM), desenvolvida entre 2009 e 2012 com três medicamentos contendo fármacos que agem no sistema nervoso central (SNC), mostrou que os três estudos de bioequivalência foram obtidos com sucesso do ponto de vista estatístico e dentro dos parâmetros de aceitação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e da norte-americana Food and Drug Administration (FDA).
O farmacêutico Roberto Fernandes Moreira, autor do estudo, concluiu que esses fármacos – a clorpromazina (antipsicótico), a ondansentrona (antiemético) e a imipramina (antidepressivo) – eram bioequivalentes ao medicamento de referência, apresentando como vantagens o fato de apresentarem métodos bioanalíticos mais sensíveis, robustos e com menor tempo de análise, além de terem um limite de quantificação baixo para este tipo de pesquisa.
Ele empregou no trabalho metodologias analíticas de quantificação do fármaco em plasma humano, mediante técnicas mais acuradas de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas que as descritas na literatura, seja no limite de quantificação ou na velocidade da corrida cromatográfica. Como vai um grande volume de amostras para análise em estudos como esse, todo avanço em termos de tempo de análise é muito bem-vindo.
Finalizar um estudo de bioequivalência no entanto não significa que a indústria já possa comercializá-lo como genérico, informa o pesquisador. Existe um processo de registro do produto onde também é preciso provar os dados de manufatura, das matérias-primas e da fabricação.
ETAPAS
Segundo o farmacêutico, antes de iniciar a bioequivalência, é necessário efetuar o estudo de equivalência farmacêutica, produzido in vitro, que serve para provar que as duas formulações são equivalentes do ponto de vista de laboratório.
Em geral, o estudo de bioequivalência envolve três etapas: clínica, analítica e estatística. Na etapa clínica, é administrado o medicamento-teste em seres humanos saudáveis. São retiradas amostras de sangue antes da sua administração e durante o tempo de ação do medicamento.
Essas amostras são centrifugadas, sendo extraído o plasma, que sugerirá o teor de fármaco no sangue para traçar uma curva farmacocinética (o destino dos fármacos após sua administração), isto é, será determinado exatamente a concentração do fármaco pelo tempo de exposição no organismo.
A segunda etapa é a analítica e a terceira a estatística. Essa última dirá se os dois medicamentos – o teste e o de referência – são estatisticamente equivalentes.
A parte clínica, conforme Roberto, foi realizada na empresa Synchrophar Clínica, um centro habilitado pela Anvisa para fazer internações de voluntários saudáveis. As etapas analítica e estatística ocorreram na Synchrophar Analítica, onde o docente da FCM Ney Carter do Carmo Borges, orientador da tese, é o investigador principal.
Tais normas, ou etapas, são aplicadas no Brasil pela Anvisa e pela FDA (Food and Drug Administration), órgão americano de registro de medicamento. Em ambos, a fórmula estatística denominada intervalo de confiança aponta se os resultados são equivalentes ou não.
Roberto escolheu esse tema para compreender melhor o estudo de bioequivalência pelo qual passam os genéricos. “Precisávamos entender amiúde o que era isso para melhorar a entrega da formulação e para ter uma maior taxa de sucesso. O gargalo estava justamente nessa etapa, por envolver seres humanos.”
Ele discutiu as vantagens dos métodos analíticos. Isso porque essa parte abrange diversas avaliações das amostras de plasma. Só para se ter uma ideia, para os três estudos de bioequivalência, foi necessária a quantificação de mais de seis mil amostras. Por isso era preciso produzir um método robusto, sensível e específico, frente ao que havia em termos de limite de quantificação (a menor quantidade possível de ser determinada no sangue) e de tempo de análise, posto que, quanto maior esse tempo, maior é o tempo do estudo.
Para tanto, a máquina adotada foi a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas. “Se reduzir esse tempo de amostra, de ‘corrida analítica’ ou tempo de análise, ocorre um ganho. Por outro lado, é sabido que essa máquina é cara e que, quanto mais usada, o tempo de análise encarece mais”, observa.
Dentro da cromatografia líquida, explana, trabalha-se com a de alta performance e a de ultraperformance. “Enquanto a de alta performance atua com uma pressão de bomba específica, os equipamentos de ultraperformance, mais modernos, agem com uma pressão de bomba superior. Além disso, a corrida analítica mostra-se mais rápida. Então esse foi um objetivo desta pesquisa.”
As amostras eram obtidas de pacientes sadios recrutados da sociedade perante o centro clínico habilitado, que passavam por uma bateria de exames, entre eles check-ups de hemograma, eletrocardiograma, sinais vitais.
Todas as condições de participação eram analisadas sem custos. Depois os pacientes passavam por novos check-ups para terem alta do estudo. “Há uma rígida fiscalização da Anvisa mas também os participantes ganham acesso a inúmeros exames que, de outra sorte, não seriam oferecidos com rapidez pelo Sistema Único de Saúde”, comenta.
GENÉRICOS
Os genéricos entraram no Brasil em 1999 e no momento respondem por 27% de tudo o que se produz de medicamento no país. Nos Estados Unidos, estão disponíveis desde a década de 1970 e perfazem 80% do que é produzido lá. Entre seus benefícios, passam por testes rigorosos até serem registrados, para garantir sua qualidade, e podem ser intercambiáveis a um medicamento de referência. Isso significa que, quando alguém vai comprar um medicamento com prescrição médica, se encontrar um genérico, pode fazer a substituição.
Os testes de bioequivalência portanto comprovam a intercambialidade, garantem a equivalência terapêutica e ainda por cima são mais baratos em razão da falta de propaganda. Genéricos não têm uma marca associada ao seu nome, e sua legislação preceitua que sejam 35% mais baratos do que um medicamento de referência.
Além dos estudos de bioequivalência, a última etapa do desenvolvimento de um medicamento genérico, o setor industrial precisa compilar todos outros de equivalência farmacêutica, de manufatura e de dados da indústria, que formam o dossiê de registro desses medicamentos.
Depois disso, a indústria os submete à Anvisa, para fazer uma análise minuciosa desse conteúdo. Em torno de 180 dias, ela fornece uma resposta com relação ao registro, o qual é publicado no Diário Oficial da União. A empresa ganha um número no Ministério da Saúde, que figura na caixa do produto e então providencia as embalagens para comercializá-lo. A contar da data da realização da bioequivalência, em média demora cerca de dois anos para que o produto adentre o mercado.
Mas Roberto avisa que um genérico passa por muitas outras fases até chegar aos estudos de bioequivalência, entre elas o desenvolvimento da formulação, estudos de estabilidade e lotes pilotos em condições de boas práticas de fabricação na indústria. São feitos estudos de estabilidade novamente para comprovar se aquele produto é estável no tempo a ser comercializado.
A posteriori acontece um estudo de equivalência farmacêutica, com análises físico-químicas comprovatórias entre o medicamento de referência e o teste do que deverá ser o genérico. Daí vêm os estudos de bioequivalência. É assim, com esse rigor, que definitivamente os genéricos estão se consolidando mundialmente.
Publicação
Tese: “Determinação do perfil farmacocinético de medicamentos contendo fármacos de ação central”
Autor: Roberto Fernandes Moreira
Orientador: Ney Carter do Carmo Borges
Unidade: Faculdade de Ciências Médicas (FCM)
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