Entre as populações do leste asiático, grandes consumidoras de soja, há menor incidência de doenças hormônio-dependentes, como câncer de mama e de ovário, e de doença coronariana1. Seus componentes ativos são as isoflavonas (especialmente genisteína e daidzeína)2. Embora muito menos potentes que o 17-β-estradiol, competem pelos receptores hormonais, agindo como antiestrogênios, se o nível estrogênico da usuária for alto, mas agindo como estrogênios, se o nível destes for baixo (o que é o caso, durante a fase climatérica). Essa característica levou a serem chamadas de fitoestrogênios3;54 Sua ação estrogênica pouco potente é compensada pela sua biodisponibilidade, muito maior5. A ação sobre os níveis hormonais é modesta, mas mensurável6. Como elegem preferentemente os receptores do tipo β7, permite-se classificar as isoflavonas como verdadeiros moduladores específicos dos receptores hormonais (SERMs), e é assim que vários autores as definem.
As isoflavonas são flavonoides, subgrupo dos polifenóis. São consideradas mais importantes a genisteína, a daidzeína e a gliciteína7. Isoflavonoides são compostos difenólicos cuja estrutura e peso molecular são semelhantes à dos estrogênios. Diferentes produtos alimentares podem conter quantidades e formas diversas desses componentes. Antes de tudo, porque as condições, desde o cultivo, podem incrementar, ou o contrário, o seu acúmulo na planta. Produtos fermentados de soja oferecem isoflavonas mais disponíveis, porque contêm formas bacterianas que favorecem o metabolismo de conjugação-desconjugação, favorecendo sua absorção no tubo digestivo. Vários tipos de tofu, o “queijo” de soja, contêm quantidades diferentes de isoflavonas. Óleos de soja contêm apenas traços delas, por serem hidrofílicas, portanto não são bem difundidas em meio oleoso. Embora o germe das sementes concentrem alta quantidade desses flavonoides, muitas vezes aquelas oferecidas como “tira-gosto”, comercialmente, não contêm o germe. Assim, é importante considerar essas características, que podem afetar a sua biodisponibilidade e aproveitamento8.
A biotransformação dos fitoestrogênios ocorre por ação da microflora intestinal, transformando os glicosídios, como as isoflavonas, em formas não conjugadas (agliconas), ou seja, liberando a molécula de glicose que, acoplada, permite a hidrossolubilidade,e, desse modo, a isoflavona se torna lipossolúvel, propiciando sua absorção através da membrana celular8. Há passagem rápida dos produtos metabólicos para a circulação enteroepática. O fígado tem um papel importante em reconjugar enzimaticamente as agliconas com ácido glicurônico, ou, menos, com ácido sulfúrico. As formas livres de isoflavonas são encontradas em muito pequena quantidade9.
A meia-vida das isoflavonas, no plasma, é de 7 a 9 horas, e, após 24 horas, desaparecem. O pico de concentração, tanto em homens como em mulheres, alcança 300 a 3200nmol/L (80 a 800mg/ml), o que representa muito mais do que a concentração endógena de estrogênios. Esse é um fator ponderável no efeito biológico final, nos diferentes órgãos, apesar do efeito estrogênico fraco9. Pelo pico, 6 a 8 horas seria o intervalo ideal para repetição de novas doses10.
A concentração de isoflavonas e de seus metabólitos varia muito de indivíduo para indivíduo, mesmo que seja administrada uma quantidade padronizada, justamente porque seu metabolismo e absorção dependem de condições individuais. Para começar, a microflora intestinal deve estar intacta para que se processe esse metabolismo. Alterações dela podem levar a produtos metabólicos finais diferentes. A quantidade e o tipo de fibras vegetais na dieta também pode influir nessa absorção11. O uso de medicamentos, especialmente antimicrobianos, o tempo de trânsito intestinal, e outras particularidades, fazem com que cada pessoa tenha absorção e metabolismo de isoflavonas diferente12. Alguns indivíduos apresentam metabolismo preferencial pela daidzeína. Isso, sem dúvida, leva a diferente efeito biológico quanto ao consumo de isoflavonas13.
A absorção de isoflavonas é dose-dependente, em forma linear, pelo menos para consumo em quantidades pequenas a moderadas14. No entanto, parece haver um mecanismo de saturação, pois a detecção de seus metabólitos aumenta com o aumento de ingestão, mas se estabiliza, com maiores quantidades. Portanto, a partir de um determinado ponto, não há vantagem em mais ingestão. Apesar das grandes variações individuais, não é importante a diferença conforme o sexo9.
Os metabólitos dos fitoestrogênios podem ser dosados em urina, fezes, plasma, saliva, sêmen, bile, leite7. A maior parte dos estudos é baseada na dosagem dos metabólitos urinários, pelas altas concentrações urinárias deles, e por dificuldades metodológicas quanto à medida em outros fluidos biológicos. Verificou-se que cerca de um terço das pessoas não têm a capacidade de biotransformar daidzeína em equol. Isso explica, pelo menos em parte, a ampla variação individual encontrada ao se medirem concentrações urinárias7.
Muitas têm sido as explicações para a atuação fisiológica dessas substâncias. Os fitoestrogênios têm a capacidade, comprovada in vitro e in vivo, de se ligarem a receptores estrogênicos7; 9; 15. A ligação dos fitoestrogênios aos receptores estrogênicos, no entanto, é algo como 2% da afinidade do estradiol15. Os receptores têm distribuição diferente em diferentes tecidos: isso explica seu efeito diferente sobre diferentes órgãos, conferindo-lhes até uma ação protetora contra certos riscos atribuídos à ação dos estrogênios16. O fato de essas substâncias químicas possuirem o anel fenólico parece ser um pré-requisito para a ligação aos receptores hormonais9.
Na pré-menopausa, com alto nível de estrogênios circulantes, isoflavonas podem competir pelos receptores, funcionando como efeito antiestrogênico, pela atividade muito mais fraca que a dos estrogênios endógenos. Após a menopausa, quando os níveis hormonais circulantes é muito mais baixo, os isoflavonóides passam a ocupar maior quantidade de receptores, portanto exercendo atividade maior, podendo, assim, ter efeitos estrogênicos15.
Ações protetoras dos fitoestrogênios podem ser atribuídas também a outras atividades não-hormonais: ação inibitória sobre a tirosinoquinase, o fator epidérmico de crescimento, a proliferação e diferenciação de células malignas, e a angiogênese 7; 9. Isoflavonas têm ação antioxidante12, bem como antimutagênica, anti-hipertensiva, antiinflamatória e antiproliferativa. Lignanos e isoflavonas agem como antivirais, anticarcinogênicos, bactericidas, antifúngicos, e descreveu-se que possuem ação semelhante à digitálica8.
A ação antioxidante das isoflavonas está relacionada ao número de grupos hidroxila no anel. Podem prevenir o dano oxidativo, inibindo a formação e favorecendo a varredura de radicais livres, portanto, contribuindo para a anticarcinogênese11.
As agliconas biologicamente ativas são bastante estáveis em relação ao calor, apesar de a conjugação poder ser influenciada pelo aquecimento. Isso permite que produtos cozidos, feitos com soja, também sejam ricos em flavonoides (pães, bolos, biscoitos, etc). Independente da proporção relativa de isoflavonas conjugadas nos diferentes produtos, as agliconas são liberadas igualmente, como resultado do metabolismo bacteriano intestinal. Por outro lado, os produtos fermentados de soja favorecem a disponibilidade desses glicosídicos, provavelmente porque os agentes biologicamente ativos da fermentação agem hidrolisando os conjugados glicosídicos9,16 .
Além de outros benefícios, estudos epidemiológicos demonstram que mulheres com dieta com alto teor de soja apresentam menos ondas de calor no climatério. Confirmado em estudos clínicos com produtos nutricionais 9; 10; 15; 18; 19; 20 e também com isoflavonas isoladas 14;21; 22.
No entanto, também houve estudos em que não se observou efeito de melhora das ondas de calor maior do que o obtido com placebo23.
Nos últimos anos, foram feitas revisões e metanálises pondo em questão a eficácia terapêutica quanto aos sintomas climatéricos, da soja, quer nutricional, quer em extratos. A crítica abrange especialmente a diversidade metodológica dos estudos e o tempo de observação, curto demais. Concluem que há vantagem em utilizar soja como complemento alimentar na fase climatérica24, mas não se deve considerar livre de risco para mulheres, particularmente as que apresentem um câncer estrogênio-dependente e que é difícil estabelecer a melhor dose, em função de serem tão díspares os estudos. Consideram ainda não ser clara a eficácia, quer em produtos nutricionais, quer em extratos, dadas as diferenças entre os estudos24; 25.
Em particular referindo-se ao câncer de mama, recente revisão abordando o uso de isoflavonas em pacientes tratadas por esse processo patológico conclui que o uso de soja, ou de isoflavonas, não é prejudicial e pode mesmo reduzir o risco de recorrência, em algumas situações. Além disso, não interfere com a terapêutica com tamoxifeno ou anastrozol. Conclui ainda que pacientes com alto risco de desenvolverem câncer de mama, por razões genéticas, podem se beneficiar do uso de altas doses de isoflavonas26.
É importante observar que a regulamentação do uso de produtos fitoterápicos varia muito conforme os países. Nos Estados Unidos, por exemplo, são considerados complementos nutricionais, e não há padronização, controle de formulação, e o uso é livre de prescrição médica, diferentemente do que ocorre na Europa e também no Brasil. Assim, como muitas revisões se baseiam em estudos em língua inglesa, pode-se perceber que haja dificuldade inclusive de abordagem. Esse fato não diminui a importância de que sejam realizados mais estudos, e a necessidade de observação por tempo mais longo. Há indícios, ainda, de que muitos dos benefícios da soja decorram de uso contínuo ao longo da vida.
Referências
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As isoflavonas, também chamadas isoflavonoides, são compostos químicos fenólicos amplamente distribuídos no reino vegetal, pertencentes à classe dos fitoestrógenos, que são estrutural e funcionalmente similares ao estradiol (MACKEY & ÉDEN, 1998). As concentrações de isoflavonas são relativamente maiores nas leguminosas e, em particular, na soja (SETCHELL, 1998).
As isoflavonas encontram-se na forma glicosilada na natureza, biologicamente inativas. Após a ingestão ocorre um complexo mecanismo enzimático de conversão no trato gastrointestinal, resultando na formação de fenóis heterocíclicos estruturalmente similares ao 17-?a -estradiol (MACKEY & ÉDEN, 1998; MURKIES et al., 1998). Dessa forma, as isoflavonas comportam-se como estrógenos na maioria dos sistemas biológicos (SETCHELL, 1998).
Similaridade química das isoflavonas com os estrogênios
A variação estrutural química das isoflavonas é numerosa, e somente a soja contém 3 tipos de isoflavonas com 4 formas isoméricas, totalizando 12 diferentes tipos desse composto. As formas que têm recebido maior atenção nas pesquisas e que têm se mostrado mais ativas no corpo humano são a daidzeína, genisteína e gliciteína (DEWICK, 1994; KANAOKA, 1998; CHANG, 2002 ).
A genisteína, uma das duas mais importantes isoflavonas da soja, tem atraído muita atenção não somente por seu potencial efeito anti-estrogênico, mas porque inibe várias enzimas envolvidas em processos de carcinogênese. A concentração da genisteína na maioria dos produtos de soja varia de 1-2 mg/g (BARNES et al., 1995). As populações orientais, que apresentam baixa incidência de câncer de mama e próstata, consomem de 28-80 mg de genisteína por dia, quase toda derivada de produtos de soja, enquanto que a ingestão diária de genisteína nos EUA é somente de 1-3 mg/dia (WEI et al., 1995).
Zava & Duwe (1997) sugerem que a genisteína é a única entre as isoflavonas que possui efeito potencial na inibição do crescimento de células cancerosas em concentrações fisiológicas. A genisteína funcionaria como potente inibidor da oncogênese (BARNERS et al, 1995; PETERSON, 1995), pois inibe a tirosina quinase (PTK), o fator de crescimento epidérmico (EGF-R), as DNA topoisomerases I e II, a quinase ribossômica S6, assim como a angiogênese e a diferenciação celular in vivo. Além disso, inibiria a produção de radicais livres, modularia o ciclo celular e, eventualmente, poderia precipitar a apoptose (BARNES et al, 1995).
A daidzeína é considerada, conjuntamente com a genisteína, o fitoestrógeno mais abundante nos derivados de soja. Um estudo feito por Tovar e Acosta, (2004) encontrou que a daidzeína é mais eficiente que a genisteína na prevenção de perda óssea de ratas ovariolectomizadas. Enquanto a genisteína é a isoflavona que apresenta maior semelhança com o estrógeno endógeno, apresentando efeito estrogênico, a daidzeína parece exercer maior ação antiestrogênica (PICHERIT et al, 2000). No entanto, a maioria dos estudos concordam que a daidzeína só exerce algum efeito se combinada com a genisteína.
A gliciteína é a isoflavona menos abundante encontrada nos alimentos de soja, e também a menos estudada. A estrutura química da gliciteína é similar àquela da genisteína e da daidzeína, e esperava-se que a gliciteína apresentasse atividades fisiológicas similares. No entanto, à exceção da atividade antioxidante evidenciada em poucos estudos, isto não pode ser afirmado (SONG et al., 1999; ZHANG et al., 1999)..
Alguns estudos apontam que a gliciteína tem a atividade estrogênica fraca quando medida in vivo e in vitro, enquanto outros encontraram que essa atividade pode ser mais elevada. No entanto, a discussão do mecanismo de ação da gliciteína é ainda especulativa, e mais trabalhos são necessários (SONG et al., 1999; ZHANG et al., 1999).
Estrutura química da daidzeína, a genisteína e a gliciteína
Referências bibliográficas
SETCHELL, K. D. Phytoestrogens: The biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones. American Journal Clinical of Nutrition. Bethesda, v.134, n.6, p.1333S-1343S, 1998. Supplement.
MACKEY, R.; EDEN, J. Phytoestrogens and the menopause. Climacteric, [S.I], n.1, p.302-8, 1998.
SONG, T. T.; HENDRICH, S.; MURPHY, P. A. Estrogenic activity of glycitein, a soy isoflavone. J Agric Food Chem, [S.I], v.47, p.1607-1610, 1999.
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