Dra. Luiza Savietto, CRM - 146610
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Nutrologia - Vegetarianismo - Alimentação Viva - Alimentação funcional
Genetic and non-genetic influences during pregnancy on infant global and site specific dna methylation: role for folate gene variants and vitamin b12
Autores: Jill A. McKay; Alexandra Groom; Catherine Potter;, Lisa J. Coneyworth; Dianne Ford; John C. Mathers; Caroline L. Relton
PLoS ONE; v. 7, n.3, p.1, 2012.
Descobertas recentes sugerem que etnia, idade parental, BMI gestacional e baixo peso ao nascer, podem influenciar a metilação. No entanto, se reconhece que muitos outros fatores modulam o metiloma dos bebês, tanto ambientais quanto genéticos. Os fatores que modulam o metabolismo do carbono metil, influenciando a provisão do grupo metila via S-adenosilmetionina (SAM) para a metilação, podem ser particularmente importantes.
Um exemplo é o folato e outros nutrientes, co-fatores indispensáveis na síntese da SAM pela via metabólica do carbono metil. Estudos realizados em mulheres adultas associam ingestão restrita de folato a reduzida metilação de DNA em locus do genoma.
Do mesmo modo, a metilação de DNA no genoma do cordão umbilical relacionou-se inversamente com os níveis de Hcy plasmática materna e, mais recentemente, mostrou-se no mesmo grupo, uma associação entre metilação de 289 sítios CpG no cordão e Hcy plasmática.
Finalmente, a metilação reduzida na região diferenciada do cordão H19 DMR tem sido associada a alta ingesta de folato no período gestacional , e a metilação do DNA mensurada no sangue materno periférico em locus IGF2, foi associada a níveis séricos de vitamina B12 maternos.
Algumas descobertas recentes, feitas por meio de análise de amostras de sangue materno relacionam metilação nos loci IGF2 e vit. B12 sérica, de forma que os níveis desta parecem influenciar a metilação do DNA do cordão umbilical.
Em recente estudo, realizado em adultos avaliados em dois momentos, em um intervalo maior de 10 anos, foi identificado que enquanto alguns indivíduos diminuíram, outros aumentaram a metilação no DNA e adquiriram os respectivos padrões de mudança alocados na herança familiar. Isso sugere que a variação genética pode influenciar padrões de metilação.
Variantes em genes que codificam componentes do ciclo das metilas podem modificar o processo de metilação devido à sua potencial influência no pool de doadores de carbono metil.
Uma vez reconhecida a associação entre a metilação e a expressão gênica, é plausível que padrões aberrantes de metilação ao nascimento podem predispor indivíduos a elevado risco de doenças degenerativas por meio da programação evolutiva. A ligação entre padrões aberrantes de metilação e neoplasias é bem documentada, e fornece um paradigma para hipóteses que propõem ser os mecanismos epigenéticos as conexões entre mediadores da exposição ambiental e o estado de saúde de indivíduos em idade avançada.
Em um estudo recente, sugere-se que padrões de metilação ao nascer associam-se a risco de obesidade infantil, que, por sua vez, aumenta as chances de adquirir doenças metabólicas relacionadas. Por isso, há necessidade em elucidar os determinantes da variação na metilação gênica ao nascimento, como base para tanto evitar a determinação de metilação aberrante ao longo do desenvolvimento, quanto prever e prevenir doenças degenerativas.
Em resumo, há uma substancial variação em padrões de metilação do DNA, provavelmente explicada por uma combinação entre exposições genética e ambiental e eventos esporádicos.
Até o momento, pouco se sabe acerca dos fatores determinantes da variação nos padrões de metilação do DNA no nascimento.
Um dos focos da presente pesquisa foi investigar determinantes genéticos e não-genéticos da variação dos padrões em recém-natos e acessar a contribuição dos fatores maternos neste contexto, tais como a concentração de folato e de vitamina B12, e o genótipo das enzimas envolvidas na via metabólica do carbono metil.
O estudo foi aprovado por comitê ético local e um consentimento escrito foi elaborado para autorização do uso de amostras biológicas do DNA das gestantes e sua prole. Foram incluídas 430 amostras de sangue do cordão umbilical de gestantes na 39ª. semana, para análise da metilação e do genótipo.
As amostras de sangue periférico foram recolhidas de 201 mães, assim como as amostras e os dados para elaboração desta coorte populacional, prospectiva e aleatória. Os mesmos foram coletados entre 1996/2003, em uma maternidade de West Cumbria.
As mães foram contactadas na primeira avaliação pré-natal, respondendo questionário de informações de saúde e de estilo de vida. Nesta ocasião, foram coletadas amostras do sangue para extração do DNA. Sangue do cordão umbilical também foi coletado, assim como dados de peso ao nascer, sexo, idade gestacional, tabagismo materno e idade materna foram catalogados. Folato de origem eritrocitária e níveis séricos de B12 foram avaliados no sangue total, prévio à extração do DNA.
A metilação em sítios CpG de três diferentes genes, totalizando 14 sítios, mostrou correlação entre diferentes loci (IGFL e IGFBP3). O sítio 4 CpG do gene ZNT5 sofre intensa metilação, mostrando ainda variação inter-individual, enquanto os sítios 2, 3 e 5 não se correlacionaram entre si.
Foram investigados os impactos dos fatores não genéticos materno e da prole no status de metilação dos recém-nascidos. O sexo feminino evidenciou maior metilação que o masculino, no sítio 2 de IGF2. Um período gestacional longo mostrou relação com aumento da metilação de IGF2.
Níveis de vitamina B12 de neonatos foram inversamente relacionados com a metilação ao longo do locus IGFBP3, especialmente no sítio 4 , enquanto a concentração de b12 materna se relacionou inversamente com a metilação global do bebê.
Na investigação de fatores genéticos, evidenciou-se que o genótipo materno influenciou a metilação, aumentando-a em locus específico, ou diminuindo sua ocorrência em diferentes loci de alelos da prole, de acordo com fatores como recessividade, homo ou heterozigose.
Individualmente, variáveis preditivas genéticas e não genéticas contribuíram aproximadamente 0,3 a 8% da variabilidade em níveis de metilação no DNA da prole. Esta contribuição foi similar em intensidade e efeito em ambos os fatores. Além disso, nenhuma destas associações foram confundidas ou mostraram evidência de interação com a duração da gestação ou sexo.
A combinação de preditores genéticos e não genéticos foram responsáveis por 8 a 16% da variação total nos níveis de metilação da prole.
Os determinantes dos padrões de metilação do DNA (ácido fólico e outros cofatores do metabolismo do carbono metila), tendo em vista seu papel central na geração da SAM (doador metil do material genético humano) são foco considerável de interesse em pesquisas.
No estudo foram examinados padrões de metilação global e gene-específicos em bebês, relacionados a fatores genéticos e não genéticos envolvidos no metabolismo dos carbonos metil. Para este propósito, três genes foram selecionados, cada qual com diferentes graus de metilação: IGF2 (50%), IGFBP3 (~5%) e ZNT5 (~50%).
O gene IGF2 fois escolhido para avaliação por se tratar do loci mais frequentemente investigado em alterações de metilação relacionado a influências e fatores ambientais. IGF2 e IGFBP3 são membros do sistema IGF relacionados crescimento intra-uterino. O gene ZTN5 se relaciona com variações inter-individuais, previamente observadas neste locus em biópsias de mucosa colônica de seres humanos.
Em relação à vitamina B12, reportou-se que em níveis séricos elevados da mesma em sangue materno, a taxa de metilação global de DNA da prole é mais baixa. Por sua vez, altas concentrações de B12 no sangue da prole foram associadas a taxa de metilação diminuída de IGFBP3, no sítio 4, e demais locus subsequentes.
Como a B12 é cofator limitante da metionina sintase redutase na conversão homocisteína à metionina, um dos passos da via do carbono metila, os níveis ou ou os suprimentos alterados da vitamina, podem influenciar a metilação do DNA por meio da disponibilidade da SAM.
Altos níveis de B12 podem resultar em aumento da SAM, o que pode elevar o índice SAM/SAH e alterar a cinética da doação de grupos metila. Alpém disso, no estudo, variações no genótipo materno e da prole, no locus MTRR resultou em mudanças na metilação dos neonatos, fornecendo forte evidência que aberrações neste ponto do metabolismo do carbono metil podem afetar a capacidade de metilação do DNA, porém estudos seccionais são necessários para certificar evidências.
No presente estudo, variações no gene envolvido no metabolismo da B12 e concentração desta vitamina foram associados a metilação alterada. Isto sugere a necessidade de maiores investigações dos efeitos da vitamina B12 juntamente ao genótipo MTRR66 G>A no metabolismo do carbono metila e seus efeitos na metilação.
Por sua vez, o folato se mostra importante doador de grupos metil e ainda o principal determinante da quantidade da SAM disponível para a metilação do DNA. Recentemente, evidenciou-se em estudo a ligação entre elevada taxa de metilação do genoma em DNA de mucosa colônica e altas concentrações de folato eritrocitário e sérico. Estudos de intervenção humana demonstram que moderada redução na ingesta de folato reduziu a taxa de metilação no genoma.
A variação genética no gene materno MTHFR associada a níveis de metilação em loci de IGF2 e ZNT5 foi um dos maiores efeitos individuais.
Neste estudo o tabagismo materno não demonstrou nenhum efeito detectável na metilação de DNA da prole.
Em relação ao tempo gestacional, observou-se que os padrões de metilação de DNA foram influenciados de forma específica. A metilação do IGF2 foi mais correlacionada com a duração da gravidez e a do ZNT5 foi menos correlacionada a mesma variante.
Além disso, relatos recentes reportam a diminuição global de metilação em pré-maturos, sugerindo que a mesma está em andamento nos períodos finais da gestação.
Este é o primeiro trabalho a apresentar efeitos da idade gestacional na metilação do DNA de genes específicos do cordão umbilical, oferecendo maiores evidências da duração gestacional como determinante em padrões de metilação ao nascimento. Os resultados são consistentes com a hipótese de que a modulação do metabolismo na via do carbono metil influencia a metilação em proles humanas.
Ainda há muito o que desvendar acerca de como o perfil individual de metilação do DNA é estabelecido durante o desenvolvimento, de quais fatores podem influenciar na permanência destes perfis durante a vida e, em última análise, as consequências das alterações dos mesmos para a saúde a longo prazo.
Ao mensurar global e localmente a metilação do DNA especificamente em três genes, os achados deste estudo ressaltam a complexidade da relação entre os determinantes genéticos e ambientais e o status de metilação do DNA.
O estudo fornece evidências de que variação no metabolismo do carbono metil, por fatores ambientais e genéticos (principalmente vitamina B12 e variantes MTRR66 G>A e MTHFR), podem influenciar a metilação da prole. O tempo gestacional parece ser um importante determinante nos padrões de metilação do DNA dos bebês.
Sobre metilação e epigenética no link:
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